Tumore del polmone e sindromi paraneoplastiche: il parere dello pneumologo

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S’intende per sindrome paraneoplastica un quadro patologico di accompagnamento ad un tumore benigno o maligno, che non rappresenti la diretta conseguenza locale o generale  del tumore o di una sua eventuale riproduzione a distanza (metastasi), bensì dipendente dal tumore e dalla sintesi di alcuni fattori ormonali e biochimici da esso prodotti, senza il quale essa non sarebbe in grado di manifestarsi attraverso specifici sintomi e segni clinici di ordine funzionale e morfologico. Per fare un esempio che consenta di cogliere meglio la differenza tra i due aspetti, posso citare il caso di un incendio boschivo: gli alberi bruciati, il terreno incenerito e le ustioni riportate dai volontari accorsi per spegnere le fiamme, sia nella sede dell’incendio, sia nei piccoli focolai portati dal vento delle vicinanze dello stesso, sono la diretta conseguenza dell’incendio; la congiuntivite e gli occhi arrossati che possono invece lamentare, anche  a notevole distanza dall’incendio, le persone investite dal fumo dello stesso, dipendono dall’incendio, ma non esprimono una sua diretta conseguenza.  

Tratterò nel presente testo solamente le sindromi paraneoplastiche relative ai tumori polmonari, tralasciando volutamente tutte quelle dipendenti da altri tipi di tumore.  Voglio ricordare, innanzitutto, che con il termine “sindrome”, s’intende un insieme di sintomi (soggettivi, e come tali riferiti dal paziente) e di segni clinici (obiettivi, rilevabili quindi dal medico), che si presentano contemporaneamente in un soggetto affetto da un determinato quadro patologico. Indipendentemente dallo specifico tipo di tumore polmonare, tutti i tumori maligni del polmone, in maggiore o minor misura, possono rendersi responsabili, oltre ai sintomi locali da essi direttamente dipendenti, di particolari manifestazioni cliniche generali (sindromi paraneoplastiche aspecifiche) quali:

  • Sindrome cachettica: prodotta dalla cachessina sintetizzata dal tumore (TNF-α), consiste in una serie di sintomi e di segni conseguenti a una vera e propria condizione di generale “consumo” dell’organismo affetto da tumore maligno polmonare. La cachessia neoplastica contempla la presenza di iporessia (ridotto appetito) o di vera e propria anoressia (completa assenza dell’appetito), frequentemente sostenuta da nausea e da avversione per il cibo, con importante, progressiva e spesso irreversibile perdita di peso, consumo delle masse muscolari (ipotrofia muscolare) e generale senso di impotenza e deflessione dell’umore (depressione) di fronte alla malattia tumorale che avanza e che viene percepita dal paziente come inevitabilmente senza speranza.
  • Sindrome febbrile: rappresenta la conseguenza di una serie di sostanze prodotte dal tumore o dalle cellule infiammatorie ad esso prossime (interleuchina IL-1 e IL-6, anche note come pirogeni leucocitari), in grado di agire sui centri cerebrali della termoregolazione (ipotalamo) e di provocare rialzi termici in certi casi anche rilevanti. Lo stato febbrile diviene responsabile di stanchezza (astenia), di dolori muscolari ( mialgie) e articolari (artralgie) e di segni e sintomi generali dipendenti dalle alterazioni elettrolitiche (sali minerali di sodio, potassio e magnesio) che si determinano in conseguenza delle frequenti e ripetute sudorazioni che producono lo sfebbramento del paziente.   
  • Fatigue: s’intende con questo termine quella generale sensazione di “fatica” che prova il paziente con tumore polmonare, specie se in fase avanzata, che, ben diversa dalla fatica conseguente ad un’eccessiva attività fisica, definirei “a prescindere”, in quanto già presente al mattino fin dal risveglio e non al termine di una giornata operosa. Tale spiacevole sensazione non risolvibile con il riposo notturno, condiziona spesso negativamente il paziente, in quanto lo priva di quelle energie fisiche e mentali necessarie per affrontare in modo positivo la giornata. La generale sensazione di “non farcela ”, inoltre, tende ad accentuare negativamente la percezione fisica del già ampio corteo di sintomi prodotti dal tumore.   
  • Sindrome trombofilica: un generale stato di aumentata coagulazione del sangue, dipendente dalla presenza di sostanze ad attività pro-coagulante e infiammatoria prodotte dal tumore, può rendersi responsabile di segni e di sintomi fisici conseguenti ai molti problemi che derivano da questa condizione di trombofilia paraneoplastica. La sindrome di Trousseau, ad esempio, anche nota come tromboflebite recidivante migrante, fa parte delle conseguenze di questa aumentata spontanea tendenza del sangue a coagulare all’interno dei vasi sanguigni, senza che esistano altri fattori flogistici (infiammatori), traumatici locali o emodinamici (rallentata circolazione del sangue per insufficienza venosa) che la giustifichino. Fa parte dei rischi trombofilici paraneoplastici la frequente tendenza che hanno i pazienti affetti da tumore maligno del polmone e da mesotelioma pleurico maligno, di andare incontro a episodi di tromboembolia polmonare di entità variabile (vedi “ Embolia polmonare” – “ Nuova terapia anticoagulante orale nell’embolia polmonare: il punto dello pneumologo sui NAO ”), non infrequentemente causa di morte.
  • Sindrome anemica: rappresenta la conseguenza delle molte alterazioni biochimiche e fisiopatologiche indotte dalla presenza del tumore e per questo definitaanemia da disordine cronico. Essa si presenta con normocromia dei globuli rossi (anemia normocromica), cioè con una normale quantità di emoglobina presente in essi, e con normocitemia (anemia normocitica), cioè con globuli rossi di normali dimensioni. Ciò che varia, in assenza di alterazioni morfologiche dei globuli rossi, è solamente la quantità totale di essi, espressione di un generale stato di intossicazione midollare (midollo osseo), che rappresenta la sede della loro produzione. La situazione anemica prodotta dal tumore polmonare, che si presenta spesso con pallore del volto e delle mucose (gengive, ecc.), giustifica sintomi quali l’astenia, l’inappetenza, la dispnea (difficoltà respiratoria), l’ipotensione arteriosa (pressione bassa) e il facile affaticamento che, nel loro insieme, tendono a limitare significativamente le attività quotidiane del paziente.    

Oltre a queste sindromi paraneoplastiche aspecifiche, ne esistono poi altre i cui effetti si manifestano su specifici organi o apparati e per questo dette sindromi paraneoplastiche specifiche. Il termine “ specifiche”, quindi, non fa riferimento alla presenza di uno specifico tumore polmonare (esse possono rappresentare la conseguenza della presenza di tumori maligni a carico di organi diversi dal polmone), ma al bersaglio della loro azione negativa sull’organismo. Vediamone, quindi, alcune tra le più frequenti.

  • SIADH o sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (ADH): rappresenta la conseguenza di un’anomala ed eccessiva produzione, da parte del tumore polmonare, di ADH (ormone antidiuretico) o di sostanze proteiche ad azione ADH-simile. Compare più frequentemente in corso di carcinoma polmonare a piccole cellule (microcitoma). Determina un aumentato riassorbimento di acqua da parte del rene, con idro-ritenzione e diluizione del sodio, che diviene in tal modo anche fortemente carente nel sangue ( iponatriemia). La diretta conseguenza di ciò da luogo ad un aumento di volume dei neuroni, con comparsa di uno stato confusionale che può procedere fino al coma. Oltre alle alterazioni della coscienza e al rallentamento ideo-motorio, possono comparire cefalea, iporessia con nausea e vomito, alterazioni del comportamento e crisi comiziali (epilettiche). La correzione dell’iponatriemia dev’essere praticata con restrizione dei liquidi (da valutare di volta in volta) e con soluzioni saline per via endovenosa, in modo molto lento e progressivo, per evitare una grave conseguenza neurologica legata ad una sua correzione eccessivamente rapida (mielinolisi pontina centrale), potenzialmente anche mortale.
  • Sindrome da carcinoide: compare in presenza di questo non comune tumore polmonare neuroendocrino riscontrabile a livello bronchiale (vedi “La broncoscopia ”), avente andamento talora benigno, ma che tuttavia può assumere nel tempo aspetti di malignità clinico-biologica. E’ legata all’immissione in circolo di alcune sostanze prodotte dal tumore, presenti più frequentemente in corso di carcinoide a localizzazione intestinale (ileo), tra le quali serotonina, istamina, bradichinina e callicreina. Tra i sintomi presentati dal paziente può comparire il cosiddetto  “flushing” (manifestazione eritematosa a tipo rush), la diarrea e le crisi asmatiche (vedi “Asma bronchiale”) caratterizzate da respiro sibilante (vedi “ Sento un fischietto quando respiro! Che cos’è?”).
  • Sindrome di Lambert-Eaton: anche detta “sindrome miastenica tumorale”, è più frequente in caso di carcinoma polmonare a piccole cellule (microcitoma). Consiste in una patologia d’interesse neurologico a patogenesi autoimmune, caratterizzata prevalentemente da deficit di forza muscolare ( ipostenia) massimamente localizzata agli arti inferiori, associata a stipsi. La terapia è quella del tumore polmonare che ne rappresenta la causa, associata a terapia immunosoppressiva.
  • Sindrome di Cushing: rappresenta la conseguenza di un’anomala ed eccessiva produzione, da parte della neoplasia maligna polmonare, di ACTH (ormone adrenocorticotropo) o di sostanze proteiche ad azione ACTH-simile. E’ prevalentemente associata al carcinoma polmonare a piccole cellule (microcitoma) che, producendo sostanze ACTH-simili in grado di agire a livello cortico-surrenalico (corteccia surrenale), stimola la sintesi di ormoni glucocorticoidi (cortisone endogeno). L’aumentata quantità di esse in circolo, è causa dei vari sintomi e segni con i quali la sindrome si presenta clinicamente, tra i quali ipertensione arteriosa, obesità con comparsa delle caratteristiche “strie rubre”, viso “ a luna piena” e caratteristico accumulo adiposo a livello del dorso cervico-dorsale responsabile del cosiddetto aspetto a “gibbo di bufalo”, calo della libido (desiderio sessuale), impotenza e frigidità, alterazioni mestruali è aumento della peluria nella donna (irsutismo), diabete secondario, disturbi della sfera psichiatrica con disturbi dell’umore ( depressione), possibile comparsa di disturbi psicotici e alterazioni del comportamento caratterizzati, tra l’altro, da aumentata irritabilità.
  • Sindrome ipercalcemica: è la conseguenza di un’anomala produzione, da parte del tumore o delle cellule infiammatorie (macrofagi e leucociti) che intervengono nella risposta immunitaria ad esso, di una sostanza ad attività biologica affine al paratormone (PTH), oltreché del fattore di crescita tumorale (TGF-α oTrasforming growth factor-α) e di interleuchina-1 ( IL-1), responsabili dell’aumento della quantità di calcio in circolo. Più frequente in caso di carcinoma polmonare a cellule squamose, può presentarsi con stipsi e dolori addominali, fino alla paralisi dell’attività peristaltica dell’intestino con comparsa di quadri occlusivi (ileo paralitico), nausea, vomito e riduzione dell’appetito. In caso di elevata ipercalcemia si può assistere a quadri caratterizzati da insufficienza renale, aritmie cardiache associate ad alterazioni elettrocardiografiche (accorciamento dell’intervallo Q-T), stato confusionale con possibile quadro delirante e crisi comiziali (epilettiche) fino al coma.             
  • Sindrome ipoglicemica: responsabile di importanti episodi di ipoglicemia (riduzione degli zuccheri nel sangue), con comparsa di alterazioni sensitivo-sensoriali, sudorazione, tremori muscolari fini, astenia con tendenza alla lipotimia (svenimento), senso di fame, ansia e agitazione fino alla sedazione dello stato di coscienza che può spingersi, nei casi estremi, fino alla perdita della stessa.  E’ dovuta alla presenza di sostanze ad attività insulino-simile, non infrequente in caso di mesotelioma pleurico maligno.
  • Degenerazione cerebellare paraneoplastica: più frequente ma comunque rara nelle donne affette da tumori, tra i quali il tumore maligno del polmone, in modo particolare di quello a piccole cellule (microcitoma). A patogenesi autoimmune, è legata alla presenza di auto-anticorpi diretti contro strutture del cervelletto. I sintomi della malattia cerebellare, tra i quali predomina l’atassia cerebellare (incoordinazione motoria), accompagnata da disartria (parola scandita), disturbi vertiginosi, nausea e disturbi oculari con diplopia (visione sdoppiata) e nistagmo (piccole scosse laterali dei globi oculari), non sono da confondere con altri sintomi da interessamento del cervelletto secondari alla presenza di localizzazioni metastatiche del tumore polmonare a questo livello.
  • Acanthosis nigricans e ipercheratosi palmare: sono manifestazioni dermatologiche raramente associate al tumore maligno del polmone, che consistono in una pigmentazione scura delle pieghe inguinali e ascellari (Acanthosis nigricans) associate ad aree cutanee più scure, eipercheratosi (ispessimento) della cute delle mani ( ipercheratosi palmare).

Essendo tutte le numerose manifestazioni cliniche di cui si è detto sopra, legate alla presenza di un tumore polmonare, la terapia è logicamente quella della neoplasia maligna responsabile della sindrome secondaria. Da caso a caso, naturalmente, diversa sarà la terapia sintomatica dei vari sintomi ad essa associati.

 Dott. Enrico Ballor

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Immagine copyright depositphotos\tashatuvango

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