Non giustificandosi alcuni casi di infarto del miocardio, di ictus cerebrale, di vasculopatia dei vasi periferici e alcuni episodi tromboembolici privi di una causa evidente, tra i quali alcuni casi di embolia polmonare, con i soli fattori di rischio tradizionali quali il fumo di sigaretta, la sedentarietà, la mancanza di attività fisica, le attività stressanti, l’aumento del colesterolo, l’ipertensione arteriosa, l’assunzione di estro-progestinici (la pillola) e il diabete mellito, ci si è rivolti nel tempo allo studio di altri bio-marcatori che potessero aiutare a spiegare quei casi che si realizzano in assenza dei classici indicatori di rischio visti sopra.
Si è notato come uno di questi sia da imputare ad un’elevata quantità di omocisteina nel sangue (iperomocisteinemia), correlando tale evenienza con un aumentato rischio di sviluppare le patologie trombo-emboliche e cardiovascolari alle quali accennavo prima.
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Che cos’è l’omocisteina?
L’omocisteina consiste in una aminoacido derivato dal metabolismo di un altro aminoacido solforato (contenente atomi di zolfo) introdotto con la dieta: la metionina.
Per la sua degradazione (catabolismo) e per la successiva eliminazione urinaria sotto forma di omocistina, possibile responsabile della formazione di cristalli urinari (cristalluria) o di veri e propri calcoli urinari, o dopo nuova riconversione in metionina o in altri aminoacidi, è necessaria la presenza di adeguate quantità di alcuni principi vitaminici.
In modo particolare sono necessari l’acido folico e le altre vitamine del gruppo B (riboflavina o vitamina B2, piridossina o vitamina B6 e cianocobalamina o vitamina B12), oltre allo zinco, la cui carenza può rendersi responsabile di un anomalo accumulo di omocisteina nel sangue e del conseguente danno alle pareti dei vasi.
L’omocisteina è presente nel sangue in due diverse forme: una quota maggiore (circa l’80% ) legata alle proteine del sangue (principalmente albumina), che non danneggia i vasi sanguigni; una componente minore, pari al 20% circa, presente come quota libera non legata alle proteine, a sua volta presente in forma ridotta e in forma ossidata.
Sarebbe la sola forma ridotta, pari solo al 2% dell’intera quantità di omocisteina presente nel sangue, a possedere quei requisiti di intensa capacità lesiva del monostrato di cellule che formano l’epitelio di rivestimento interno dei vasi sanguigni (endotelio vascolare) che conduce al danno vascolare responsabile degli eventi trombotici nei vari distretti dell’organismo.
Ma non è solo il danno endoteliale prodotto dall’omocisteina a favorire le trombosi ed i conseguenti eventi embolici, tra i quali quelli polmonari che impongono al paziente mesi di terapia anticoagulante (vedi “Nuova terapia anticoagulante orale nell’embolia polmonare: il punto dello pneumologo sui NAO”) e che in qualche caso, quando non fatali, possono esitare in una serie di gravi conseguenze tra le quali l’ipertensione polmonare ed il cuore polmonare cronico (vedi “Ipertensione polmonare e cuore polmonare”).
L’omocisteina presente nel sangue in quantità eccessiva, infatti, sembra anche agire in modo diretto sull’adesività e sull’aggregazione delle piastrine, favorendo la formazione di trombi, oltre a comportarsi da pro-coagulante (favorente la coagulazione), agendo in tal senso direttamente sui fattori della coagulazione del sangue.
Per quanto detto sopra, mentre basse quantità di questo aminoacido non determinano condizioni patologiche, è ormai appurata, invece, la responsabilità di alte quantità di questa sostanza nel determinare eventi trombotici, comprese le non infrequenti conseguenze emboliche che possono seguire alla trombosi di un vaso.
Cosa influenza la quantità di omocisteina nel sangue?
Tra i diversi fattori che influenzano la quantità di omocisteina nel sangue e che sono in grado di determinarne un aumento, figurano fattori genetici, sui quali purtroppo non si può agire, e fattori ambientali o quadri patologici che possono interessare diversi organi.
- Fattori genetici, tra i quali la mutazione del gene responsabile della sintesi dell’enzima metilenetetraidrofolato-reduttasi (MTHFR), che tuttavia incidono solo per una decima parte rispetto alle cause riportate di seguito
- Età e invecchiamento (l’omocisteina aumenta con l’età)
- Sesso: è più elevata nell’uomo, ma tende ad aumentare nelle donne nel periodo gestazionale (gravidanza) e in menopausa
- Squilibri dietetici, specie in corso di regime dietetico vegetariano o vegano stretto, con insufficiente assunzione di vitamine del gruppo B
- Scarsa assunzione di frutta e verdura
- Fumo di sigaretta
- Eccessivo consumo di alcol e caffè
- Vita sedentaria
- Condizioni infiammatorie acute o croniche di una certa importanza presenti nell’organismo, specie se interessano l’apparato digerente, quali esofagite, gastrite e IBD (Inflammatory Bowel Disease, cioè morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa)
- Patologie renali con ridotta capacità di filtrazione, fino all’insufficienza renale che riduce la fisiologica eliminazione dell’omocisteina dall’organismo
- Ipotiroidismo
- Farmaci:
- antiacidi inibitori di pompa protonica (PPI)
- anticoncezionali orali estroprogestinici (pillola)
- fibrati (ipolipemizzanti), in modo particolare fenofibrato e bezafibrato (effetto assente per il gemfibrozil e per le statine)
- metformina, specie se assunta per lungo tempo per il trattamento del diabete – sindrome metabolica (vedi “Polmone, sindrome metabolica (METS), diabete e insulina: il parere dello pneumologo”), per il rischio di deficit di vitamina B12 indotta dal farmaco
- farmaci che determinano carenza di vitamina B12, quali pantoprazolo, omeprazolo, lansoprazolo esomeprazolo e glibenclamide,
- antiepilettici
- antiparkinsoniani
- methotrexate
La tabella sotto riassume i diversi livelli di omocisteina correlati al rischio di generare la patologia trombotica secondo quanto ammesso dall’OMS.
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VALORI PLASMATICI DELL’OMOCISTEINA SECONDO OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) |
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| LIVELLO | QUANTITA’ PRESENTE NEL SANGUE | |
| Normale | 5-9 mmol/l (micromoli per litro) | |
| Iperomocisteinemia | Ragazzi di età < 14 anni: | > 11,3 mmol/l |
| Uomo adulto: | > 13 mmol/l | |
| Donna adulta: | > 10,1 mmol/l | |
Secondo la Task Force Internazionale per la Prevenzione della Malattia Cardiovascolare, si parla di iperomocisteinemia per valori di omocisteina maggiori di 12 µmol/L.
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VALORI PLASMATICI DELL’OMOCISTEINA SECONDO TFIPMC (Task Force Internazionale per la Prevenzione della Malattia Cardiovascolare) |
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| LIVELLO | QUANTITA’ PRESENTE NEL SANGUE |
| Normale | Fino a 12 mmol/l (micromoli per litro) |
| Iperomocisteinemia | Meritano attenzione valori > 12 mmol/l (micromoli per litro)
Borderline: 10-12 mmol/l Moderata: 13-30 mmol/l Intermedia: 30-100 mmol/l Severa: >100 mmol/l |
Ma l’iperomocisteinemia non è solo responsabile di aumentato rischio trombo-embolico, ma altresì di diversi quadri patologici vascolari e non e di situazioni cliniche con le quali esistono talvolta rapporti di reciproca influenza.
- Malattie cardiovascolari:
- infarto miocardico
- malattia coronarica aterosclerotica
- trapiantati di cuore
- trombosi arteriose periferiche (carotidee e degli arti)
- trombosi venose, specie la TVP (trombosi venosa profonda) degli arti inferiori
- aneurisma dell’aorta addominale
- embolia polmonare conseguente a TVP
- Ipoacusia/sordità improvvisa, con vertigini e acufeni per danno del microcircolo del distretto cocleo-vestibolare dell’orecchio interno
- Perdita della vista da malattia retinica secondaria a:
- occlusione della vena centrale della retina
- occlusione dell’arteria centrale della retina
- neuropatia ottica ischemica anteriore
- D.E. (disfunzione erettile o impotenza) per danno endoteliale dei vasi arteriosi del pene, con ridotta produzione locale di ossido nitrico (NO) ad azione vasodilatatoria.
Reversibile con somministrazione di acido folico e vitamine del gruppo B.
Anticipa spesso le più gravi patologie cardiovascolari legate ai danni vascolari da eccesso di omocisteina.
- Malattie cerebrovascolari:
- Trombosi dei seni venosi
- Malattia delle arteriole del microcircolo cerebrale (CSVD o Cerebral Small Vessel Disease – malattia cerebrale dei piccoli vasi o microangiopatia cerebrale), come detto prima secondaria a danno endoteliale
- Ictus cerebrale ischemico, aggravato dalla contemporanea presenza di dislipidemia (aumento dei grassi nel sangue)
- Emicrania con aura e possibile maggior rischio ischemico nel tempo
- Ipertensione arteriosa: favorita dai molti danni vascolari provocati dall’iperomocisteinemia
- Malattie neurologiche degenerative:
- Malattia di Alzheimer
- Demenza
- Morbo di Parkinson in trattamento con Levodopa
- Comizialità (epilessia), per possibile interferenza tra farmaci anticomiziali e vitamine del gruppo B
- Facilità alle fratture ossee osteoporotiche in entrambi i sessi.
- Diabete mellito tipo 1 e tipo 2: può aumentare il rischio di iperomocisteinemia non in modo diretto ma attraverso la nefropatia diabetica conseguente.
- Insufficienza renale a genesi varia: per ridotta eliminazione dell’omocisteina a livello renale.
- Ipotiroidismo.
- Gravidanza:
- Distacco prematuro della placenta
- Preeclampsia
- Aborto spontaneo e abortività ripetuta
- Spina bifida
- Menopausa: aumento del rischio cardiovascolare delle donne in menopausa, prevenuto dalla somministrazione di acido folico e terapia ormonale sostitutiva.
- Lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide: la stessa terapia con methotrexate impiegato nel trattamento di queste patologie reumatologiche può incrementare i livelli di omocisteina attraverso un’interferenza con l’acido folico.
- Celiachia e Morbo di Crohn: iperomocisteinemia legata al deficit di assorbimento di acido folico e di vitamina B12 che si realizza in queste due patologie.
- Psoriasi: per impiego di methotrexate che riduce i livelli di acido folico.
- Tumori maligni: la riduzione dell’omocisteina riduce il rischio di cancro.
E’ possibile ridurre i valori di omocisteina nel sangue agendo sui molti fattori visti sopra.
Indipendentemente da essi, tuttavia, l’assunzione di adeguate quantità di acido folico e di vitamine del gruppo B è in grado di trattare con buoni risultati l’iperomocisteinemia, qualunque sia la causa scatenante, venendo a rappresentare un efficace trattamento curativo e preventivo anche degli eventi embolici polmonari conseguenti a trombosi degli arti inferiori.
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