Non è infrequente che pazienti che richiedano una visita pneumologica per valutare con lo specialista una tosse senza causa apparente che persista, magari, già da qualche mese, presentino all’anamnesi personale una condizione ipertensiva (ipertensione arteriosa) e siano, per questo, in terapia con farmaci antipertensivi (vedi “Difficoltà a respirare e pressione arteriosa: una dispnea particolare per lo pneumologo”).
E non è raro, inoltre, che gli stessi dichiarino di trattare l’ipertensione con ACE-inibitori o, meno frequentemente, con sartani, farmaci dotati di attività inibitoria (antagonismo competitivo) sui recettori AT1 per l’angiotensina II (AT1-boccanti o AT1-antagonisti).
Visita Pneumologica
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In entrambi i casi questi farmaci esercitano la loro azione ipotensiva, intervenendo sull’equilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), sofisticato sistema biologico a controllo ormonale che regola la pressione arteriosa attraverso una modulazione dello stato di contrazione della muscolatura liscia dei vasi sanguigni arteriosi (vasocostrizione e vasodilatazione delle arteriole) e della quantità dei liquidi plasmatici presenti in circolo (volemia).
Vediamo, quindi, come tale sistema funzioni, per potere poi chiarire in quale modo l’interazione tra questi farmaci ed il suddetto sistema sia in grado, specie in pazienti particolarmente sensibili, di generare contemporaneamente un effetto antipertensivo ed una stimolazione della tosse.
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone, come dicevo, consiste in una complessa struttura biochimica funzionalmente preposta al controllo della pressione arteriosa (vedi lo schema riportato sotto).
Il Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone
In caso di ipotensione arteriosa (pressione arteriosa massima stabilmente uguale o inferiore a 90 mmHg e/o pressione arteriosa minima stabilmente uguale o inferiore a 60 mmHg) o in presenza di basse concentrazioni di ioni sodio in circolo (iponatriemia), il rene aumenta la produzione di renina, sostanza in grado di attivare la trasformazione dell’angiotensinogeno, un’α2-globulina sintetizzata nel fegato, in angiotensina I, a sua volta trasformata dall’ACE (Angiotensin Converting Enzyme o Enzima di Conversione dell’Angiotensina) in angiotensina II.
Questa, agendo sui recettori AT1 per l’angiotensina II, produce vasocostrizione e contemporaneamente aumento della ritenzione del sodio attraverso l’aumentata sintesi dell’aldosterone, fattori tutti in grado di aumentare la pressione arteriosa, correggendo in tal modo l’iniziale stato ipotensivo.
In pazienti ipertesi (pressione arteriosa elevata) è possibile la somministrazione di molecole farmacologiche ad azione antipertensiva.
Esistono in farmacologia molti diversi farmaci antipertensivi, che si differenziano tra loro per il diverso meccanismo responsabile dell’effetto ipotensivo.
Tra questi, gli ACE-inibitori e i sartani.
Vediamo, quindi, come essi agiscano ed in quale punto e con quale meccanismo interferiscano con il sistema renina-angiotensina-aldosterone per produrre l’effetto antipertensivo e per rendersi responsabili di tosse secca, sintomo particolarmente fastidioso e non infrequente nel corso della somministrazione degli ACE-inibitori (vedi “Tosse secca o “tosse senza catarro”: il parere dello pneumologo”).
Interessante il fatto che, il consumo del classico peperoncino piccante (genere Capsicum), ben noto per il suo utilizzo in gastronomia, può in certi casi peggiorare anche notevolmente la tosse secca, o aumentarne sensibilmente la possibilità di comparsa, nei pazienti trattati con ACE-inibitori, contenendo tale alimento la capsaicina, sostanza responsabile del caratteristico effetto “piccante” e presente, talora, in notevoli quantità in alcune specie di peperoncino particolarmente “forte”.
Farmaci Ace-Inibitori
Appartengono a questi, alcuni farmaci quali il captopril, il ramipril, l’enalapril, il perindopril, il lisinopril, il moexipril, il delapril, il quinapril, il cilazapril, lo zofenopril, lo spirapril, il trandolapril e il benazepril.
Questa classe di farmaci esercita il suo effetto antipertensivo inibendo l’attività dell’ACE, enzima che, come detto prima, trasforma l’angiotensina I in angiotensina II, determinando in tal modo la cascata degli eventi visti sopra che portano ad un rialzo dei valori pressori.
Purtroppo, tuttavia, essendo tale enzima contemporaneamente implicato anche su di un altro fronte biochimico, e precisamente sulla serie di eventi che portano alla degradazione e inattivazione enzimatica della bradichinina, ciò comporta per lo specialista pneumologo, come vedremo più avanti, un fenomeno di non poco conto.
Per comprendere meglio il discorso, partirò da una rapida analisi del sistema chinina-callicreina, tale da consentire di spiegare le implicazioni pneumologiche derivanti dal reciproco rapporto tra ACE, farmaci ACE-inibitori, sartani e bradichinina.
La bradichinina consiste in un ormone proteico costituito da nove aminoacidi, che si produce nei tessuti dell’organismo sottoposti a traumi o a punture d’insetto, tra i quali appaiono di maggior importanza gli imenotteri (api, vespe, calabroni e polistini) e che stimola la sintesi delle prostaglandine.
L’infiammazione presente nel tessuto traumatizzato attiva la callicreina che, agendo su di un precursore inattivo ad alto peso molecolare (chininogeno), libera la callidina, rapidamente trasformata in bradichinina ad opera di enzimi tissutali.
In alcuni casi il chininogeno può essere attivato a produrre callidina, poi responsabile della successiva sintesi di bradichinina, non solamente ad opera della callicreina, ma anche ad opera del fattore XII della coagulazione (fattore di Hageman) e di altri enzimi proteolitici presenti, come detto, nel veleno di certi insetti (anche la fosfolipasi-A2) e di alcuni serpenti.
La bradichinina è responsabile dei quattro classici sintomi dell’infiammazione:
- Gonfiore o edema (tumor), per aumento della permeabilità dei vasi sanguigni
- Rossore (rubor), per aumento del flusso sanguigno locale, provocato dal rilassamento della muscolatura liscia presente nella parete dei vasi (arteriole) responsabile della vasodilatazione
- calore locale (calor), secondario al maggior afflusso di sangue nell’area infiammata
- dolore (dolor), per la spiccata azione algogena (dolorifica) della bradichinina.
Può, inoltre, provocare il broncospasmo (crisi asmatica), rendendosi responsabile della contrazione dei muscoli lisci presenti nei bronchi, nell’intestino e nelle pareti dell’utero (dolori addominali crampiformi in corso di anafilassi).
Essa si forma in grande quantità nel corso dei fenomeni anafilattici allergici e nel corso degli stati di shock post-traumatico (grandi traumi).
Viene inattivata ad opera di tre diverse chinasi, e precisamente da una carbossipeptidasi, dall’aminopeptidasi P e dall’ACE visto prima (vedi schema precedente).
Possiedono attività anti-bradichininica sia i salicilati (Aspirina), compresi i salicilati naturali (vedi la tabella degli alimenti che li contengono, nel testo “Asma indotto da Aspirina (A.I.A.): il parere dello pneumologo”) e la bromelina, principio attivo antinfiammatorio contenuto nelle foglie e nel frutto dell’Ananas (Ananas sativus) – (vedi “Fiori, erbe e piante per la respirazione: prodotti naturali e fitoterapia per tosse, catarro e asma”).
Il blocco della degradazione enzimatica della bradichinina provocata dagli ACE-inibitori, accentua l’effetto ipotensivo di questi farmaci, essendo la bradichinina un potente vasodilatatore che, in quanto tale, abbassa la pressione del sangue sommandosi all’effetto ipotensivo già operato dall’attività ACE-bloccante sulla sintesi dell’angiotensina II.
Ciò è, altresì, in grado di spiegare i non rari e talora gravi casi di angioedema che si possono presentare in pazienti trattati con ACE-inibitori, caratterizzati dalla rapida comparsa di edemi cutanei, mucosi e sottomucosi, responsivi all’icatibant, inibitore selettivo della bradichinina.
Stando così le cose, risulta a questo punto più chiaro il perché del sintomo “tosse” che, con frequenza poi non così inconsueta, può presentarsi in alcuni pazienti più sensibili all’azione irritante che la bradichinina esercita sui recettori di tosse.
L’azione inibitrice dell’ACE, infatti, orientata da un lato a bloccare la cascata di eventi che conduce all’azione ipertensiva, ma dall’altra portata contemporaneamente a ridurre la degradazione della bradichinina, porta all’accumulo di quest’ultima sostanza nei tessuti, favorendo in questo modo la comparsa della tosse.
E’ importante sapere, come l’esperienza clinica insegna, che non sempre l’azione tussigena della bradichinina si manifesta in tempi necessariamente rapidi dopo l’introduzione del farmaco ACE-inibitore in terapia, necessitando qualche volta anche di mesi prima che il sintomo possa rendersi manifesto.
Allo stesso modo, la mancata immediata risposta alla sospensione dell’ACE-inibitore, nel caso in cui se ne sospetti una responsabilità tussigena, specie se in presenza di una tosse secca, stizzosa e persistente anche da mesi che non dia tregua, non autorizza ad escludere immediatamente la responsabilità del farmaco nella genesi del sintomo.
Spesso, infatti, i recettori di tosse particolarmente “irritati” dalla bradichinina, tendono a non risolvere con immediatezza il problema “tosse” fin dall’inizio della sospensione dell’ACE-inibitore, servendo qualche volta tempi più lunghi (anche settimane o mesi) prima che il fenomeno si riduca e si risolva.
Sartani
A questa classe di farmaci appartengono valsartan, losartan, olmesartan, eprosartan, telmisartan, candesartan, irbesartan ed eprosartan.
Anche in questo caso la loro azione si esercita sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, ad un livello, tuttavia, diverso da quello al quale agiscono gli ACE-inibitori.
Essi, infatti, svolgono un’azione inibitoria-bloccante (antagonista competitiva) sui recettori AT1 per l’angiotensina II (vedi schema riassuntivo precedente), provocando vasodilatazione e riduzione della produzione dell’aldosterone e del recupero del sodio, intervenendo in tal modo sulla modulazione della pressione arteriosa del sistema renina-angiotensina-aldosterone senza interferire con il catabolismo della bradichinina.
Tuttavia, stanti tali premesse, pur non ravvisandosi una giustificazione all’eventuale comparsa di tosse nel corso di un loro impiego come antipertensivi, la realtà clinica insegna invece che, se pur molto più raramente e con un meccanismo ancora non ben chiarito, anche questi farmaci possono in qualche caso, probabilmente in pazienti più sensibili, provocare la comparsa di una tosse secca particolarmente fastidiosa.
Come già sottointeso quando parlo di farmaci e come già numerose volte ho avuto occasione di ribadire trattando di terapie farmacologiche, negli articoli scientifici informativo-divulgativi che ho pubblicato nel presente sito, anche per gli ACE-inibitori ed i sartani vale la regola secondo la quale essi non devono mai essere auto-prescritti né tantomeno autogestiti, ma consigliati, e ancor più prescritti, dal medico o dallo specialista che conoscono il paziente, lasciando in ogni caso solo a loro la valutazione dell’efficacia del trattamento in corso e l’opportunità di una loro prosecuzione a lungo termine o di una loro eventuale interruzione, nel caso in cui si presentino effetti avversi che ne consiglino la sospensione.
Si tenga presente quanto sopra riportato, ogni qual volta ci si trovi in presenza di una tosse secca persistente, specie se particolarmente insistente e fastidiosa, in pazienti ipertesi trattati con ACE-inibitori e, talvolta, anche con sartani, badando bene a non commettere l’errore di sostituirsi allo pneumologo, specialista al quale, in ogni caso, rimando sempre il corretto e approfondito inquadramento diagnostico ed eziologico del sintomo “tosse” ed il relativo trattamento.
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